GMP失败的教训：为什么和每个人有关
如今，除非涉及法规要求，否则每个人都在试图节约，减少和削减开支。这些要求变得越来越全面和也越来越具有挑战性。尤其是在药品质量方面。在过去的100年中，GMP对药品安全提出了严格的要求。但是这些GMP准则不是凭空出现的，它们也不是当局在短时间内制定的。相反，它们会随着时间的流逝而涉及所有的经历，不幸的是其中一些经历涉及到了严重的事件。以下文章旨在提高人们对GMP必要性的关注度，并在所有企业的层面上吸引广泛的受众。
质量–最重要的考虑因素
在整个生命中，人们会遭受各种疾病的折磨，这些疾病的病程不同，表现形式也不同。在大多数情况下，人们要么自行解决，要么在医生的建议下求助于缓解症状和治疗疾病的药物。当然，这引起了一个问题，即用于治疗疾病的药物是否有效以及使用该药物的人是否能够忍受。此外，作为新闻头条的结果，我们现在高度关注药物安全性问题。
有效性，耐受性和安全性在很大程度上取决于药品的质量。反过来，质量取决于所使用的活性成分和随附物质的生产，这些物质的组合和组装，包装，储藏和运输，所有参与者的经验和培训，程序的确认，系统，以及过程中涉及的服务提供商和顾问。结果，有许多参与者和潜在的错误源直接影响质量。
这些考虑因素对于疫苗尤其重要。由于疫苗是使用生物和基因工程方法生产的，因此必须采取步骤以防止污染。确保药品和疫苗质量的过程必须无懈可击，绝没有任何侥幸。患者认为所有相关方——制造商、实验室、包装商、仓库工人、运输商和药剂师——在始终符合所有质量要求，并相信药物是安全的。
但是，对您的健康而言，信任就足够了吗？可能不是，所以法规应运而生。在药品的生产，存储，运输，测试和销售中，必须遵守这些精确要求。这些就是GMP的规则。作为全球标准，它们在世界范围内的国家法律（例如德国）中都有定义，并在《药品产品法》（AMG）中进行了概述。
Björn Niggemann说到“本文适用于参与原料，活性物质，药品和疫苗的生产，包装，储存，运输或其他处理的所有人员；应将其提供给所有此类人员。它旨在引起人们的注意，使人们意识到这一问题，并为GMP提供合理的依据–简而言之，它旨在成为一种简单易懂的培训工具。”
GMP保证了药品生命的每一个阶段的质量
从生产 …
到包装 …
储藏 …
运输 …
处理（例如在药房中） …
分配和摄取。
如果每个人都以负责任的态度行事
GMP法规可能令人恐惧。巨大的文档要求，能力以外的技术知识，对罚款的担心以及关注的问题还在继续。但是，重要的是要了解GMP会影响您组织中的每个部门。您越早使所有人入职，接受教育和培训，这些担忧就越早变成日常事务，例如发条。
在制药行业工作的男女员工具有广泛的培训水平和专业知识：从销售人员到工程师，从实验室助手到清洁专家。但是，由于世界各地的监管框架，法律，指南和法规是如此复杂；他们的影响可以在生产现场和实验室之外感受到。它们还会影响所有公司级别。
因此，所有员工都必须了解其角色的目的和宗旨，他们的工作以及GMP法规如何影响他们的工作。在这方面承担责任的意愿对于确保最大限度地降低对患者的健康风险以及对公司的相关经济风险至关重要。最终，公司将意识到，GMP带来的额外工作的努力和回报是盈亏平衡点；净收益将是您公司的合规性。
历史显示（请参阅下面的下载），由于生产过程中的错误或分析阶段中的错误，患者遭受了严重的负面健康后果——甚至在某些情况下甚至死亡。在许多情况下，如果当时已应用GMP要求，则可以避免这些错误。
良好生产规范的历史
下载1937年至2018年间多年来对药物安全性事件和法规的历史回顾。对药物安全性法规背后的动机和当今GMP的至关重要性进行了有趣的观察。
GMP – 到底是什么?
开发和生产药物产品是为了预防或治愈疾病或为患病的患者提供缓解。购买药品时要有信任和信心，制造商应在生产和开发过程中竭尽所能，以确保过程中的高质量和风险[1]。人们对药物可能导致重大风险的认识部分是在1960年代初因Contergan丑闻而引起的，当时婴儿在母亲怀孕时服用了助眠剂后发生了变形和死亡。几乎同时，由于口服疫苗被污染，数百万人因脊髓灰质炎免疫接种后意外感染了猴病毒SV40。SV40可导致癌症。例如，SV40病毒引起仓鼠淋巴瘤，肺癌，骨癌和脑瘤[2]。这表明，不应低估未经充分测试的药物、已被污染或以其他方式污染的药物或成为破坏行为的对象的药物的潜在风险。为避免此类风险，必须持续制定确保统一质量保证体系（QA system）的标准。
但是，GMP本身不是质量检查系统，而是仅提供有关生产过程和控制所生产产品的特定说明。GMP必须集成在现有的功能质量管理系统（QMS）中。
在德国，AMG第54条规定，必须遵守GMP。基本框架是欧盟GMP准则，自2006年以来，该准则包括两个大部分以及相关附件。制造，分销或测试药品的实际授权由制造授权依据AMG提供；在德国，此类授权是由各个部门（包括区政府，区域委员会和其他州政府）授予的。
在美国，食品药品监督管理局（FDA）是唯一负责食品和药品的机构。标题21 CFR第211部分概述了成品药品的GMP要求。
GMP指南最初由世界卫生组织（WHO）于1968年发布，自1980年代以来一直在不断更新。根据这些指南，制造商和产品分析人员都有义务在将药品推向市场之前定义强制性的多阶段批准程序。这项义务最早是在美国定义的[3]。美国与药品有关的第一部法律是1906年的《纯食品和药品法》，该法要求药品必须有明确的标签。但是，该法律并未引入批准程序。这发生在三十年后的1938年《联邦食品，药品和化妆品法案》中，该法案是由于磺胺酰胺灾难而通过的（见表），其中有100多人死于服用未经充分测试的抗生素[4]。1962年的《Kefauver哈里斯毒品修正案》加强了该法律的主要规定，该修正案是在揭露Contergan丑闻的同时通过的。此项修正案首次需要证明药物的疗效和安全性，如充分且受到良好控制的临床研究所示。随后，其他国家/地区的许多毒品法也要求证明其有效。在许多方面，自1962年以来的美国毒品法已成为许多其他国家所使用的典范[5]。
在国际上，关于如何以及在什么条件下可以开发和制造药品的指导方针已经制定并载入法律，以确保和不断提高药品质量。这些准则和法律合在一起称为GMP。严格执行，符合和遵守GMP是制药公司和测试实验室在日常活动中的最重要职责[1]。
在德国，自1976年AMG推出以来，只有获得通过官方许可证明自己是合适的制造商的公司，才被允许生产经过批准的药品。在官方检查的基础上，这种适宜性由国家代表(检查人员)仔细审查，并且，如果认为制造商合适，则按照AMG第13条的规定将其记录在制造授权中。初步检查之后，官方代表会定期进行额外检查（在德国，每两到三年，采用基于风险的方法）。有关详细信息，请参见《AMG实施总管理规定》（AMGVwV）。
剩下的就是如何解决这个问题。如何实施GMP？尽管有许多关于GMP主题的法律，指南和法规，但是针对其实际实施所定义的详细程度通常不足。因此，每个公司通常必须自行决定如何确保“经过认证的GMP环境”。在下一节中，我们将更仔细地探讨如何实施GMP的问题。
GMP是每个人的事情——不仅仅是生产
由于研究的进步，对药品制造商的要求变得越来越复杂和更加耗时。但是，与此同时，从监管的角度来看，对管理结构的要求也在增加，因为现在公司必须至少拥有一名质量保证经理（尽管他们通常必须拥有整个质量保证部门）。该部门负责在与质量标准相关的活动范围内执行和监视任务，其成员由管理层直接任命。
GMP规则仅适用于生产的时代已经结束。 “现在，参与药品长价值链的每个人都受到GMP的影响，必须遵守相应的要求。除了制造商之外，这还包括零售商，服务提供商，服务技术人员，软件供应商，甚至是垃圾处理公司。” [6]
质量保证（QA）的总体目标是在每个公司内建立质量保证体系，以确保实施适用的国家和国际规则，条例和法律，尤其包括GMP。因此，部门必须确保无缝和完整地证明必要的质量保证体系的存在[7]。
GMP发展的里程碑
如上所述，GMP在上个世纪以来发生了变化。 这些变化主要归因于今天仍可在媒体上找到的事件，这些事件在GMP会议，培训会议和会议上定期讨论，以提高对GMP需求的认识。
本文随附的“ GMP历史记录”总结了一些重要的历史事件，这些历史事件对GMP的历史以及该标准的发展都很重要。
真的是所有历史吗？ 一个案例研究说不！
一些研究仍显示GMP失败率在上升。在2018年报告期，仅德国药剂师协会联合会（ABDA）就产生了9486份关于4846药剂师的药品风险、副作用的自发报告、通知。因此，不幸的是，自2015年以来的趋势一直在上升。将近2959份报告涉及观察到的不良后果或滥用或不当使用药品的情况，这些结果已转发给联邦高级主管当局。收到的绝大多数报告都涉及对药品质量的投诉（有6527起此类案件），首先是包装错误，其次是制备缺陷，机械问题和申报错误。此外，总共有53份举报涉嫌操纵或假冒产品（2017年：57份报告）。大约有40％的报告（6527个报告中的2570份）中涉及可疑质量缺陷的信息立即通知负责监视相关授权持有人的主管部门。
报告的药剂师还在2018年为增加药品和疗法的安全性以及患者安全性做出了重大贡献。根据147位药剂师的181份报告，共有43篇DCGMA通知。来自593位药剂师的另外660项自发报告导致相关制造商开始采取纠正措施，降低了风险。[29]
趋势很明显：自2015年以来，缺陷的发生率（再一次）增加。这种趋势与GMP背道而驰，这意味着必须更严格地引入，应用和监控规则，包括在世界其他国家/地区，为了避免不必要地危害患者的健康和福祉。因此，GMP具有绝对的意义，必须作为示例并在所有级别上实施。
结论：GMP会困扰您，直到您正确为止
过去几年和上世纪的事件只是药品生产，测试和销售过程中可能发生的事及其后果的一个例子。不幸的名单可能会更长。
但是为什么它们首先出现呢？除其他因素外，巨大的成本压力越来越多地迫使制药公司从非欧洲国家（主要是亚洲）进口廉价的原材料和制成品。很难确保这些制造商符合国内质量要求。无论如何，都没有完全的可追溯性。
成本与质量——这是一项艰难的平衡，但是可以借助GMP规则有效地掌握。例如，德国医学会（DCGMA）的药物委员会在其网站上发布了40个所谓的2018年红色警告，告知制造商和成品药制造商协会有关药物潜在的风险和召回的信息[28]。有关潜在健康和其他风险的其他风险警告信可以在联邦药品和医疗器械协会（BfArM）的网站上找到。
下一个病人可能是您自己，您的家人或您所爱的宠物！我们希望实现最高的安全性——这始于我们每个人的日常工作。
但是，我们现在有越来越多的独立GMP要求，例如高级治疗药物（ATMP）的GMP和无菌药物的GMP。此外，还有更详细的文件，例如EU GMP指南的附件1和附件17。因此，让我们迎接挑战并确保药物安全。
这篇文章首次发表在德国杂志《PM QM 2019》，第02/2019版。
关于作者:
BjörnNiggemann自2016年4月以来一直在ELPRO-BUCHS AG工作，担任首席质量官。2004年，他最初受命根据现有的17025认证建立并实施GMP系统。在2007年，他以Compliance Manager的身份为现有GLP系统建立了GMP系统。从2009年到2010年，他在制药服务提供商中担任GLP/cGMP的质量合规经理。从2010年到2016年，Bjoern在一家瑞士生物技术公司工作，担任运营和质量主管。如今，他仍是GQMA GDP工作组的负责人-德国质量管理协会e.V.因此是扩展委员会的成员。联络方式：bjoern.niggemann@elpro.com
参考文献:
[1] Werani J, Czeromin G, Haas S: compact GMP, GMP-Regeln in der Übersicht. In: PTS Training Service, 2008, 5. Auflage.
[2] Lehnen-Beyel I: Leukämie durch Affenvirus? In: Bild der Wissenschaft, Konradin Mediengruppe, 2004.
[3] Peither T, Rempe P, Büßing W: Qualifizierung (Vorabauszug), Maas & Peither AG, 2008.
[4] Aus wikipedia, URL: https://de.wikipedia.org/wiki/Sulfanilamid-Katastrophe (letzter Aufruf: 10.04.2019).
[5] Deutsch E, Spickhoff A: Arztrecht, Arzneimittelrecht, Medizinprodukterecht und Transfusionsrecht. In: Medizinrecht, 2003.
[6] Schnettler R: GMP Basistraining. In: Kursunterlagen PTS Training Service.
[7] Prinz H: Aufbau, Implementierung und Ausbau eines Qualitätsmanagementsystems in einem pharmazeutischen Unternehmen. In: PharmInd, 1999, Heft 61, Nr. 2.
[8] Kleist P, Zerobin Kleist C: Eine Kurzgeschichte der klinischen Studie. In: Schweizerische Ärztezeitung, 2005, 86, Nr. 44, Seite 2476.
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[11] US FDA. Milestones in U.S. Food and Drug Law History, https://www.fda.gov/about-fda/fdas-evolving-regulatory-powers/milestones-us-food-and-drug-law-history (22.05.2019) (letzter Aufruf: 22.05.2019).
[12] Wenzel J: Arzneimittelproduktion in den USA. In: Pharm. Ind., 1995, 57, Nr. 2.
[13] Feuerhelm K: GMP – Was ist das? In: PTS Training Service, 2000.
[14] Schnettler R: Basistraining Validierung. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 7.
[15] Peither T, Rempe P, Büßing W: Qualifizierung. In: Maas & Peither AG, 2008, Tab. 1-1.
[16] Brief an die FDA, Establishment, Maintenance, and Availability of Records Docket No. 02N-0277; RIN 0910-AC39, URL: https://www.federalregister.gov/documents/2014/04/04/2014-07550/establishment-maintenance-and-availability-of-records-amendment-to-record-availability-requirements (letzter Aufruf: 22.05.2019).
[17] Schnettler R: GMP Basistraining. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 7.
[18] Schnettler R: Basistraining Validierung. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 8.
[19] Brendelberger G: Barr Urteil, concept Heidelberg, GMP News, 2005, URL: http://www.gmp-navigator.com/nav_news_554.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[20] nks/AFP Norbert Kuls: Schering-Plough zahlt 500 Mio. US Dollar. In: Frankfurter Allgemeinen Zeitung vom 18.05.2002.
[21] Satista, Florian Diekmann: Rechtsstreit um Vioxx: Merck zahlt fast eine Milliarde Dollar . In: Spiegel Online URL: https://www.spiegel.de/wirtschaft/unternehmen/rechtsstreit-um-vioxx-merck-zahlt-fast-eine-milliarde-dollar-a-799381.html vom 23.11.2011 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[22] chs/AFP/APChristoph Seidler: Heparin-Skandal – Pharmakonzern spricht von absichtlicher Verunreinigung. In: Spiegel-Online vom 30.04.2008.
[23] Arne Perras, Süddeutsche Zeitung, Tödliche Medizin, Beitrag vom 17. Mai 2010, URL: https://www.sueddeutsche.de/panorama/schmerzmittel-skandal-in-nigeria-toedliche-medizin-1.486162 (zuletzt aufgerufen am 22.05,2019)
[24] Adama Ulrich, Deutschlandfunk Kultur, Der Fall Duogynon – ein wenig beachteter Medikamentenskandal, Beitrag vom 04.07.2016, URL: https://www.deutschlandfunkkultur.de/pharma-industrie-der-fall-duogynon-ein-wenig-beachteter.976.de.html?dram:article_id=358848 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019) •
[25] Reuters, ZEIT ONLINE: Pharma-Skandal:Großrazzia gegen chinesische Medikamentenfälscher, Beitrag vom 05.08.2012, URL: https://www.zeit.de/wissen/gesundheit/2012-08/china-medikamente-faelschung (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[26] Marc Iseli (ise) /Schweizerische Depeschenagentur (sda), in Handelszeitung online, Tausende Missbildungen wegen Sanofi-Medikament, Beitrag erschienen am 21.04.2017, URL: https://www.handelszeitung.ch/unternehmen/tausende-missbildungen-wegen-sanofi-medikament-1387047 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[27] Seher D: Krebsmittel-Skandal – Gepanschte Medikamente aus der Apotheke. In: Tagesspiegel vom 08.11.2017, URL: www.tagesspiegel.de/gesellschaft/panorama/krebsmittel-skandal-gepanschte-medikamente-aus-der-apotheke/20557446.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[28] Website der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, URL: www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/index.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[29] Webseite der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker, URL: www.abda.de/themen/arzneimittelsicherheit/amk/zahlen-und-fakten/ (letzter Aufruf: 21.05.2019).